Um alelo comum do HLA está associado à SARS assintomática

Nature volume 620, páginas 128–136 (2023)Cite este artigo

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Estudos demonstraram que pelo menos 20% dos indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 permanecem assintomáticos1,2,3,4. Embora a maioria dos esforços globais tenha se concentrado na doença grave da COVID-19, o exame da infecção assintomática oferece uma oportunidade única para considerar características imunológicas precoces que promovem a rápida eliminação viral. Aqui, postulando que a variação nos loci do antígeno leucocitário humano (HLA) pode estar subjacente aos processos que medeiam a infecção assintomática, inscrevemos 29.947 indivíduos, para os quais estavam disponíveis dados de genotipagem HLA de alta resolução, em um estudo baseado em smartphone projetado para rastrear os sintomas do COVID-19 e resultados. Nossa coorte de descoberta (n = 1.428) compreendeu indivíduos não vacinados que relataram resultado de teste positivo para SARS-CoV-2. Testamos a associação de cinco loci HLA com o curso da doença e identificamos uma forte associação entre HLA-B*15:01 e infecção assintomática, observada em duas coortes independentes. Sugerindo que esta associação genética é devida à imunidade pré-existente de células T, mostramos que as células T de amostras pré-pandêmicas de indivíduos portadores de HLA-B*15:01 eram reativas ao peptídeo imunodominante derivado de SARS-CoV-2 S NQKLIANQF . A maioria das células T reativas exibia um fenótipo de memória, era altamente polifuncional e apresentava reação cruzada com um peptídeo derivado de coronavírus sazonais. A estrutura cristalina dos complexos peptídicos HLA-B*15:01 demonstra que os peptídeos NQKLIANQF e NQKLIANAF (de OC43-CoV e HKU1-CoV) compartilham uma capacidade semelhante de serem estabilizados e apresentados por HLA-B*15:01. Finalmente, mostramos que a semelhança estrutural dos peptídeos sustenta a reatividade cruzada de células T de receptores de células T públicos de alta afinidade, fornecendo a base molecular para a imunidade pré-existente mediada por HLA-B*15:01.

Apesar de alguns relatos inconsistentes de sintomas1, estudos demonstraram que pelo menos 20% dos indivíduos infectados pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) permanecem assintomáticos2,3,4. O exame da infecção assintomática oferece uma oportunidade única para considerar a doença precoce e as características imunológicas que promovem a rápida eliminação viral. O enfoque específico na infecção assintomática tem o potencial de aprofundar a nossa compreensão da patogénese da doença e apoia os esforços contínuos no sentido do desenvolvimento de vacinas e da identificação de potenciais alvos terapêuticos.

Ainda não está claro por que muitos indivíduos eliminam a infecção com sucesso sem complicações graves, enquanto outros desenvolvem doença grave, mesmo sem fatores de risco conhecidos para resultados graves de COVID-195. No entanto, sabe-se que a genética do hospedeiro está implicada nas respostas imunológicas diferenciais à infecção e à progressão da doença. Numerosos estudos que pretendem compreender a base genética dos resultados diferenciais na COVID-19 têm estado em curso desde quase o início da pandemia global, incluindo a Iniciativa Multicêntrica de Genética de Hospedeiros6. No entanto, a grande maioria destes estudos examinou associações genéticas com evolução grave da doença, principalmente em coortes hospitalizadas7,8. Como resultado, embora a maioria dos indivíduos infectados com SARS-CoV-2 apresentem um curso leve da doença ou sejam totalmente assintomáticos, muito poucos estudos examinaram a genética no contexto de coortes comunitárias, prospectivas e não hospitalizadas.

A região do antígeno leucocitário humano (HLA) (6p21) é a região genômica humana mais polimórfica e clinicamente importante. A variação no HLA tem sido associada a centenas de doenças e condições, incluindo infecções. Entre os muitos genes envolvidos nas respostas imunes humanas, as variantes HLA têm uma das associações mais fortes com infecções virais. Por exemplo, o HLA está associado à rápida progressão e ao controlo da carga viral do vírus da imunodeficiência humana (VIH)9, da hepatite B, da hepatite C e de outras doenças infecciosas10. Notavelmente, os alelos HLA classe I e classe II também foram associados à síndrome respiratória aguda grave causada pelo SARS-CoV11,12,13.

Ala amino acid change does not affect the overall stability of the pHLA. We crystallized each peptide in a complex with HLA-B*15:01 and solved their structures at high resolution (Fig. 4b, Extended Data Table 2 and Extended Data Fig. 6). Overall, NQK-Q8 adopted a canonical conformation within the antigen-binding cleft of the HLA-B*15:01 molecule30. The Gln at position 2 (P2) was deeply inserted into the B pocket of HLA-B*15:01, whereas the P9-Phe primary anchor residue bound to the F pocket. The central part was more mobile than the rest of the peptide (Extended Data Fig. 6). The NQK-Q8 peptide exposed to the solvent, and potentially to circulating T cells, five of its nine residues (P1-Asn, P4-Leu, P6-Ala, P5-Asn and P8-Gln). The NQK-A8 peptide bound similarly in the HLA-B*15:01 cleft (Fig. 4b and Extended Data Fig. 6). The superposition of the two pHLA structures revealed very little difference between the two complexes, with a root mean squared deviation of 0.08 Å for the Cα atoms of the antigen-binding cleft (residues 1–180) and 0.12 Å for the peptides. Only some local rearrangement around the P8 of the peptide was observed with a shift of the Glu76 side chain to avoid steric clashes with the P8-Gln (Fig. 4b). This change, which is on the surface of the peptide, could affect T cell interaction and might change the TCR affinity. To test the effect of the P8 difference within the NQK peptides, we selected some representative TCRs to perform affinity measurements using surface plasmon resonance (SPR). We selected the three TRBV7-2+ public TCRs paired with either TRAV9-2 (D9A TCR) or TRAV21 (A6A and D5A TCRs) (Fig. 3c,d and Supplementary Table 8)./p>95% in each case by analytical HPLC and the structures were confirmed using high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (Supplementary Fig. 11)./p>